近日，新中药学院长柳红教授团队和黄河教授团队合作，在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：Identification and evaluation of a lipid-lowering small compound in preclinical models and in a Phase I trial 的研究论文。新中药学院在读博士研究生赵晶是共同作者之一。
临床前研究显示，小分子 DC371739 在多种动物模型中能够同时显著降低血浆中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，并且在1期临床试验（NCT04927221）中显示出初步阳性效果和良好的耐受性。
从中药紫堇中提取的四氢原小檗碱同类物（THPBs）具有多种生物活性，具有药物开发潜力。研究团队对其进行了一系列化学修饰，构建了一个小型化合物库。上海药物所蒋华良院士团队通过计算机辅助药物设计策略，发现 PCSK9 是 THPBs 的新型作用靶标。柳红团队对上述化合物库进行筛选，构建了结构多样性四氢异喹啉类化合物库，同时开展多轮结构改造和成药性优化。王逸平团队开展系统的体内外活性筛选和药效学评价，最终发现了候选药物 DC371739。2020年7月，该候选药物获得国家药品监督管理局批准进行临床试验治疗高胆固醇血症。
临床前研究显示，DC371739 能够显著降低高脂饮食诱导的高脂血症仓鼠和自发性高脂血症恒河猴的血液中总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平。
该研究还指出，DC371739 的作用机制不同于已知的小分子降血脂药物，DC371739 通过直接与转录因子 HNF-1α 结合，从而阻碍 PCSK9 和 ANGPTL3 这两个关键基因的转录。因此，DC371739 能够同时抑制 PCSK9 和 ANGPTL3 的转录，是一种很有前途的降血脂候选药物。
此外，由于作用机制不同，DC371739 可以与他汀类药物联合使用，大鼠实验显示，DC371739 与阿托伐他汀联用可以产生更好的降血脂效果。这为他汀类药物不耐受患者提供了潜在的替代治疗方法。
