近日，南京中医药大学药学院江苏省中药功效物质重点实验室胡立宏、张毅楠教授团队在中药量丰黄酮成分抗溃疡性结肠炎方面取得系列进展，首次发现忍冬苷（Lonicerin）和香蜂草苷（Didymin）通过调节结肠巨噬细胞抑制溃疡性结肠炎的新机制。上述成果发表在药学知名学术期刊Acta Pharm. Sin. B（https://elkssle00fc0d2d668841684b2702a17387e5e.casb.njucm.edu.cn/science/article/pii/S2211383521000812）和Pharmacol. Res.（2021，169: 105613；CN202110210470.）上，青年教师吕祁和硕士研究生邢瑶为文章共同第一作者，胡立宏、张毅楠教授为共同通讯作者。
研究团队多年来以中药量丰成分为切入点，在药性理论、配伍规律和临床实践基础上开展了大量的中药药效物质发现、改造与成药性研究。通过文献比对和多品种研究实践，发现相较于低含量或微量成分，特征性的量丰成分更可能是中药发挥传统功效的主要物质基础，在药效机制方面具备更强的“显性”优势。此外，中药量丰成分取材丰富，便于开展成药性优化和药物开发，是充分体现中医药原创优势，开展中国特色新药创制研究的宝贵战略资源。
溃疡性结肠炎是一种病因尚不清楚的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病。临床表现为血性腹泻、腹痛、里急后重、呕吐等，病程漫长多反复，给患者及家庭带来很大痛苦。目前尚无有效治疗药物。金银花、风轮菜为清热解毒中药，具有消炎退肿功效。现代药理学证明，金银花、风轮菜及其活性成分具有抗炎等多种生物活性，但其能否用于溃疡性结肠炎的治疗，以及其药效物质和作用机制如何尚不清楚。
忍冬苷是常用清热解毒中药金银花Lonicera japonica Thunb. 的量丰成分，研究团队发现口服给予10 mg/kg能显著改善硫酸葡聚糖（DSS）诱导的小鼠结肠炎，且呈现明显的剂量依赖性。进一步研究表明，忍冬苷主要作用于结肠巨噬细胞，通过抑制组蛋白甲基转移酶EZH2活性，促进自噬相关蛋白ATG5的表达及其介导的细胞自噬过程，加速NLRP3蛋白的自噬溶酶体降解，从而阻断NLRP3炎症小体复合物的组装，减少前炎因子IL-1β和IL-18的表达。该研究首次揭示了忍冬苷调节NLRP3炎症小体发挥抗肠炎作用的新机制，为相关药物的开发提供了靶点和设计思路。
Loncerin抗UC作用机制示意图
香蜂草苷是清热解毒中药风轮菜Clinopodium chinensis （Benth.）O. Kuntze的量丰成分。体内药效学实验表明，口服香蜂草苷 2 mg/kg能剂量依赖地改善DSS诱导的小鼠结肠炎。进一步的机制研究显示香蜂草苷可以选择性促进巨噬细胞Hadhb表达，激活脂肪酸氧化和随后的氧化磷酸化过程，继而促进巨噬细胞由M1转化为M2型，下调前炎因子水平并促进抗炎因子的产生。巨噬细胞具有高度可塑性，在不同微环境的刺激下可极化为M1或M2型，分别通过产生前炎因子如TNF-α、IL-12、IL-6或抗炎因子如Arg1和IL-10，参与炎症性疾病的发生和发展。
上述研究为“清热解毒”功效提供了现代科学解释，为开发相关药物提供了参考和路径。
Didymin抗UC作用机制示意图
信息拓展：
NLRP3炎性小体在机体免疫反应和炎症相关疾病的发生过程中发挥着重要作用。近年来，特异性靶向NLRP3炎症小体的抑制剂开发受到业内广泛关注，制药巨头纷纷斥巨资加大该领域布局。2020年9月，罗氏公司以首付4.48亿美元加里程杯收益金的价格，收购专注于开发口服NLRP3炎症小体抑制剂的Inflazome公司，体现了业内对该研发领域前景的乐观预期。上述研究为开发基于中药量丰产物的NLRP3炎性小体抑制剂提供了思路。
该研究得到了国家自然科学基金委（No. 81903885; No. 21877062; No. 82073719），江苏省双创团队、双创人才（No. 20180826），江苏省教育厅（No. 18KJA360010），以及江苏省研究生创新计划（KYCX20_1559）的支持。
