目前，临床上广泛使用的大部分中药注射剂均是经过几十年的临床应用与淘汰，遴选下来的精品，疗效确切，安全性有一定保障，是我国经历特殊历史发展期间保存下来的宝贵财富。但是，中药注射剂的产品质量及安全性相关的研究进程，远远跟不上社会发展的步伐，根据目前社会生活用药对安全性的要求，中药注射剂还有不小差距，因此影响其发展的症结这几年正在逐步地突显出来。

一是中药注射剂的先天不足。由于历史原因，特别是我国上世纪60~80年代药品创制制度还没有健全，药物研究水平非常低，基本是边生产边改进，边应用边淘汰，由此导致中药注射剂的确存在先天不足，并带来了一系列问题。如中药注射剂的生产技术落后，工艺与标准不一，不同品种间优劣差异较大；中药注射剂工艺复杂、生产周期长，其安全性的影响因素多；没有经过系统、严格的安全性试验筛选；有害物质比较复杂，控制也更为困难，要依靠生产过程来控制产品质量，生产监控技术要求更高；药品标准中生产工艺未能细化，质量标准可控性差，批次之间质量差异较大，不同厂家生产的同一品种的质量难以做到一致。

二是复杂成分体系药物的特殊性。中药注射剂与其他中药一样，是复杂成分体系的药物。中药的优点是通过多成分、多靶点、多途径发挥其特色疗效；相对而言，中药注射剂含杂质较多，其中有害物质也比较复杂，甚至有些不良反应（如过敏）也是多成分、多途径叠加引起的，如普遍存在过敏、类过敏反应远远比化学药物复杂，甚至不太容易说清楚不良反应的原因或机理。目前，大多数中药注射剂还没有完全阐明不良反应的成分与机理，其临床合理性用药及注意事项的研究也不够明确。然而，如同传统中药复方以现代医学科学进行研究时遇到的问题一样，中药注射剂的安全性研究也是一项十分庞大的系统工程，其中大部分是开创性的研究工作。

三是生产技术提升与管理法规。药品管理法规是非常严肃与严格的，一旦药品标准成为国家标准（特别是生产工艺），生产步骤是不能随意改良、改进的，哪怕是能显著提高注射剂安全性的技术革新，也需要经过工艺变更申请才能应用，法规上对注射剂的工艺变更也同样要求非常高。由于中药是复杂成分体系，任何工艺的改变均会影响到药物成分的比例变化，就可能会引起药物疗效的变化，因此工艺变更涉及到疗效一致性论证的问题，而这项工作目前仍极为艰巨，也阻碍了新技术的应用。国家食品药品监督管理局在起草中药注射剂再评价技术要求时，在超滤、活性炭去除热原等能显著提高中药注射剂安全性的技术应用上给予了极大的灵活管理尺度，相信制药企业会充分利用这次再评价的契机，在确保药物疗效的基础上，依靠技术提升来提高产品的临床安全性。但是，实践过程中大多数企业仍感觉政策的宽松力度还不够，希望国家有关部门进一步放宽工艺变更的技术限制，更好地采用技术来全面提升中药注射剂的安全性，并在此基础上通过临床验证检验其药物的有效性与安全性。

四是临床的合理用药。为什么这几年中药注射剂频繁出现严重不良反应？在这点上不得不提一下临床应用的问题。以前，中药注射剂临床应用范围较小，临床应用的基数也比较小，且用药比较单一，配伍用药也比较少，并主要集中在有一定临床经验的中医师中进行应用。现在，中药临床涉及的问题比较多，如中医需对症用药，中药注射剂与许多化药注射剂存在配伍影响，中药注射剂临床合理用药研究还没有完善，我国医疗条件差异较大等，扩大了中药注射剂的不良反应。

需要强调的是，要正确认识中药注射剂存在的不良反应，目前社会上对中药注射剂的不良反应存在两种误读。

一是将所有中药注射剂归为同一类，进行不良反应发生率的统计或分析。一方面扩大了药物不良反应的发生率与影响，另一方面个别厂家批次的注射液的不良反应掩盖了中药注射剂整体的临床安全性情况。例如，青霉素的不良反应只是一种药品的不良反应，美国肝素钠事件也只是一个原料批次的问题，但是双黄连、鱼腥草、茵栀黄等个别企业注射剂产品的不良反应却被涵盖为所有生产企业的产品，并进一步认为是整个中药注射剂的不良反应。如果用化学药物注射剂进行不良反应归类，其不良反应事件会是一个更大的数据，远远超过中药注射剂；生物制品注射剂则更甚，热原、过敏反应发生率远远高于中药注射剂。

二是片面认识中药注射剂的不良反应。中药注射严重不良反应发生率并不是大家想象的那样高与可怕。一方面从不良反应发生率来看，在注射剂中并不特别突出。大家可能对化学药品不良反应事件认识不足，以青霉素类为例，在发达国家每年产生的严重不良反应远远超过国内这几年中药注射剂严重不良反应的总和。而中药注射剂丹参注射液（含粉针、滴注液），每年临床应用频率上亿人次，但多年来均未发生严重不良反应事件，可以认为是创造了注射剂安全用药的一个奇迹。另一方面，中药注射剂的类过敏反应并不可怕，因为类过敏反应与用药剂量、给药速度、药物配伍等密切相关，只要不按常规化学药那样看待，在临床上重视用药剂量、给药方式与合理配伍用药，严重不良反应均可避免。

中药注射剂的特点是多成分发挥多靶点、多途径作用，并且与中医临床症候相对应。人体是个整体调节体系，而每个病因均有系列复杂的病理途径或通路，是个复杂的网络效应体系，仅仅以单一靶向治疗并不能解决所有的临床急救问题，面对临床上多病因化的急重症，其临床治疗或作用是化学药不可用替代的。

但中药注射剂必须经过进一步的优胜劣汰，特别是通过中药注射剂的再评价机遇，提升中药注射剂生产水平与质控标准，完善生产质量监控体系，全面提高中药注射剂安全性，并且注解各注射不良反应的物质特征及其不良反应机理或特点，提供全面、科学的临床指导意见与有效措施，使各级临床医生全面认识或掌握其用药特点，市场才将会得到进一步拓展。

在这里，我想强调三点比较重要的设想。

一是希望有关行政管理部门、研究单位与生产企业珍惜这次中药注射剂再评价的机遇，本着发展中药注射剂的共同愿望，用适度的技术或规范要求，引导制药企业克服中药注射剂先天不足的缺憾。

充分利用这次再评价契机，在已有的中药注射剂临床用药经验与统计数据的基础上，进行客观的、更系统的动物试验及临床安全性研究，对中药注射剂进行安全性专门等级评分处理。对安全性达不到临床适宜性要求的，一票否决进行淘汰；对一些疗效确切但仍有一定不良反应的品种，应从严规范；对安全性较高的品种，应在基本药物等方面大力推广应用。

在中药注射剂再评价的技术要求与审核时，有关部门应更宽松地把握中药注射剂的工艺变更，鼓励企业针对各品种的有害物质特征，用新技术、新方法来改良生产工艺，提升产品质量。如在不明显影响药物成分的基础上，除了可增加超滤、活性炭去热原等能显著提高注射剂安全性的手段之外，再给予更大新技术应用空间，使制药企业充分利用这次再评价契机，在确保药物疗效的基础上，用技术提升来提高产品的临床安全性。

针对中药注射剂的特殊性，建议再增加注射剂再评价的通道或方式，如针对疗效独特而临床有明显不良反应或达不到临床适宜性要求的品种，允许企业将老品种按照中药注射剂新药的技术要求，深入展开去除有害物质精制有效成分的研究，从头进行药学、药理、毒理及临床研究，以二次开发的（新药）申报途径，提高中药注射剂的安全性，保证有效性。

二是进一步加强中药注射剂安全性的基础研究，在中药注射剂安全性评价体系上进行从严要求，确实保证注射剂产品质量。

在严重临床不良反应主要的三个方面进行深入的基础性研究：热原（细菌内毒素）要求进行定量测定，制定相应标准；建立灵敏、切实可行的过敏、类过敏反应检测方法及过敏作用机理的模型，研究各个注射剂不良反应的特征，制定合理的检查标准；引进国际上最先进的心脏毒性评价理念与检测方法，研究各品种的心脏作用特征。探索中药注射剂安全性检测的新技术与新方法，研究各中药注射剂产生不良反应的特征，制定合理的临床用药方法、注意事项与应急措施，从根本降低临床用药风险。

加强生产过程的监控标准与应用技术研究，如加强生产体系如真菌污染的监测与控制，制定更科学的生产设备洁净度考核指标，开展先进、可行的在线污染监测技术的研究与应用，探索复杂体系的多成分在线检控技术，推行生产标准化、规范化，从生产过程的监管上保障用药安全。

三是用更安全的新药品种淘汰有不良反应的中药注射剂。

中药注射剂疗效独特，在老年性疾病如心脑血管、抗感染等方面有着西药不可替代的作用。实践证明，一些病因复杂的急重症，如果中西药结合治疗，可大大提高临床疗效，降低治疗成本，且临床预后也明显好很多。但临床现有的一些不良反应比较明显的中药注射剂大多是几十年前的老品种，之所以仍在大量临床应用，是因为没有更好、更安全的同类品种来更新。

因此，针对中药注射剂的新药研究，一方面在技术方面要高标准、高要求，特别是安全性问题上从严，但另一方面在政策法规上不能违背中药注射剂的正常发展规律，特别是对老品种的二次开发。（作者系南京中医药大学制药工程系主任）

《科学时报》 (2011-3-28 B3 视界·观察)